合成レシピ

概要

Boc（tert-ブトキシカルボニル）基は、アミン基の保護基として広く用いられており、カルバマート構造を形成する。

Boc基は比較的安定であるが、酸性条件下で簡単に脱保護可能である。

本記事では、Boc基が導入されたピロリジン誘導体（Boc-ピロリジン）に対して、トリフルオロ酢酸（TFA）を用いた脱保護反応の具体的な手順を解説し、最終生成物としてピロリジンを得る方法について詳述する。

使用試薬および反応条件

試薬リスト

  • Boc-ピロリジン：0.033 g（0.12 mmol）
  • トリフルオロ酢酸（TFA）：180 µL（2.31 mmol）
  • ジクロロメタン（DCM）：2 mL（溶媒）
  • 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液：30 mL
  • ジクロロメタン：30 mL（抽出用）
  • 食塩水：5 mL（洗浄用）
  • 無水硫酸ナトリウム（乾燥剤）

実験器具

  • 丸底フラスコ
  • 氷水浴
  • 分液ロート
  • カラムクロマトグラフィー装置（ヘキサン/酢酸エチル 1:1）

実験手順

1. Boc-ピロリジンの溶解と冷却

アルゴン雰囲気下、0.033 g（0.12 mmol）のBoc-ピロリジンを2 mLのジクロロメタン（DCM）に溶解する。この溶解操作は、フラスコを氷水浴に入れて0°Cに冷却しながら行う。冷却することで、後に加えるトリフルオロ酢酸との反応が急速に進行しすぎるのを防ぐ。

2. トリフルオロ酢酸（TFA）の添加

冷却された溶液に180 µL（2.31 mmol）のトリフルオロ酢酸をゆっくりと加える。このとき、酸によりBoc基の脱保護が進行し、カルバマート構造が分解してアミンが遊離する。

3. 室温での攪拌反応

反応混合物を室温まで戻し、3時間攪拌する。TFAによるBoc基の脱保護は比較的速やかに進行するが、十分な反応時間を与えることで完全な脱保護を確実にする。

4. 中和と抽出操作

反応が完了したら、反応混合物に30 mLの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、20分間攪拌する。これにより、残留するTFAが中和される。その後、分液ロートを用いて、反応混合物を3回にわたり30 mLのDCMで抽出する。これにより、生成物が有機層に移行する。

5. 有機相の洗浄と乾燥

DCM層をまとめ、5 mLの食塩水で洗浄して水溶性不純物を除去する。次に、無水硫酸ナトリウムを用いて有機層を乾燥させる。無水硫酸ナトリウムは有機相中の微量の水分を吸着するため、生成物の純度が向上する。

6. 濃縮と精製

乾燥した有機相を濃縮し、粗生成物を得る。この粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製する。展開溶媒にはヘキサンと酢酸エチル（1:1）を使用し、純度の高いピロリジンを得ることを目的とする。最終的に、黄色固体のピロリジンが得られ、収量は0.019 g、収率は89%である。

反応機構の考察

Boc基の脱保護機構

Boc基はカルバマート構造であり、酸存在下でプロトン化されやすく、その結果、tert-ブチル基が脱離して二酸化炭素とtert-ブタノールを生成する。このプロセスにより、アミンが遊離し、目的の脱保護生成物が得られる。

トリフルオロ酢酸の役割

トリフルオロ酢酸（TFA）は非常に酸性が強く、Boc基を効率的に脱保護できる。トリフルオロ基の強い電子求引性が、プロトン供与能を増大させるため、Boc基の脱保護に優れた効果を示す。

実験上の注意点

  • トリフルオロ酢酸は強酸性であり、取り扱い時には防護手袋とゴーグルを着用する必要がある。
  • 反応はアルゴン雰囲気下で行うが、これはBoc基の分解や酸化を防ぐためである。
  • 冷却操作により、トリフルオロ酢酸添加時の急激な反応を防ぐ。
  • カラムクロマトグラフィーの操作は、適切な流速で行い、生成物が完全に分離されるようにする。

収率の考察

得られたピロリジンの収率は89%であり、実験的に良好な値である。収率を高めるためには、以下の点に注意する。

  • 抽出操作を十分に行い、目的生成物が有機層に完全に移行するようにする。
  • 溶媒の濃縮操作を適切に行い、生成物が熱や光にさらされないようにする。

練習問題

問題1

Boc基の脱保護に使用される酸として、TFA以外の候補を挙げよ。

解答：塩酸、トリフルオロメタンスルホン酸（TfOH）などが考えられる。

問題2

反応が完了したかを確認するための手法として、どのような分析法が適しているか？

解答：TLC（薄層クロマトグラフィー）が簡便で適している。また、NMRやIRを用いて、保護基のピークの有無を確認することもできる。

問題3

トリフルオロ酢酸を使う利点と欠点について説明せよ。

解答：利点は、強い酸性で効率的にBoc基の脱保護ができる点である。欠点は、強酸性であるため取り扱いに注意が必要であり、TFAを除去するために中和が必要である点である。

問題4

ピロリジンの精製に使用したカラムクロマトグラフィーの展開溶媒比を変えると、精製にどのような影響が出るか？

解答：展開溶媒比を変更することで、分離能が変化する。例えば、酢酸エチルの比率を増やすと、極性の高い化合物が速く展開されるため、分離が不十分になる可能性がある。

問題5

Boc保護基の特徴について説明せよ。

解答：Boc基はアミンを保護するために用いられ、酸性条件で脱保護されやすいが、塩基性条件や中性条件下では安定であるため、選択的な合成に適している。