ウィリアムソンエーテル合成（Williamson Ether Synthesis）は、アルコキシドとハロゲン化アルキルの求核置換反応を利用して、対称あるいは非対称のエーテルを合成する反応である。
本反応は、強塩基性を持つアルカリ金属アルコキシド（例：R¹ONa）と、求電子性を持つハロゲン化アルキル（例：R²X）が反応して、エーテル（R¹–O–R²）と塩（NaX）を生成する形式で進行する。
ウィリアムソンエーテル合成を理解するための基礎知識
ウィリアムソンエーテル合成を学ぶ前に、有機化学の基本用語と概念を簡単に押さえておくことが重要である。このセクションでは、初学者がつまずきやすい部分を丁寧に解説する。
「エーテル」とは何か？
エーテルとは、酸素原子が2つの炭素原子に挟まれて結合している構造（R–O–R'）を持つ有機化合物である。ここで「R」と「R'」はアルキル基やアリール基と呼ばれる炭素鎖や芳香族構造を意味する。エーテルは揮発性があり、薬品の溶媒や合成中間体として利用される。
「求核攻撃」とは？
「求核攻撃」とは、電子に富んだ粒子（求核剤）が、電子に乏しい部分（求電子部位）を攻撃して新たな結合を形成する反応を指す。ウィリアムソンエーテル合成では、アルコキシドイオン（R–O⁻）が求核剤として、ハロゲン化アルキルの炭素原子を攻撃し、エーテルを作る。
「Sₙ2反応」ってなに？
Sₙ2反応とは、1つの段階で反応が進行する「二分子求核置換反応」である。求核剤が同時に求電子部位を攻撃し、同時に脱離基が抜ける。反応速度は、求核剤と基質の両方の濃度に依存する。ウィリアムソンエーテル合成の核となるこの反応は、混乱しがちな化学反応の中でも比較的シンプルな機構を持つ。
反応の基本機構と選択性
反応機構においては、アルコキシド（R¹O⁻）が求核剤として働き、ハロゲン化アルキル（R²X）上の電気的に正に帯電した炭素に対してSₙ2反応機構により攻撃を行う（式1）。この際、脱離基X⁻（X = I, Br, Cl, OTs）が離脱し、エーテル結合が形成される。
反応式：
R¹ONa（A） + R²X（B） → R¹–O–R²（C） + NaX
ここで、求核剤となるR¹O⁻は、Na⁺とのイオン対を形成しており、電子が豊富な酸素原子から求電子炭素への直接攻撃により反応が進行する。
具体例
反応条件と反応性の差異
本反応では、アルカリ金属アルコキシドが強塩基であるため、ハロゲン化アルキルと反応する際に、E2脱離反応との競合が生じる可能性がある。これを抑制するために、反応させるハロゲン化アルキルには主にメチル基や第一級アルキル基を用いることが推奨される（式1）。これにより、E2反応を抑えてSₙ2機構を優先させることが可能となる。
一方、求核剤として用いるアルカリ金属アルコキシドのアルキル鎖には、第一級、第二級、第三級いずれのものも適用可能である。また、pKₐ値が異なるアルコール類（pKₐ = 17〜19）とフェノール類（pKₐ = 9〜10）においては、後者がより酸性度が高いため、反応条件を調整する必要がある。
フェノール誘導体とアセトン共存条件での合成
フェノール類はpKₐが低いため、初期段階からアルカリ金属アルコキシドを使用せず、K₂CO₃共存下でアセトン還流条件によりハロゲン化アルキルと反応させると、アルキルアリールエーテルが生成される。
これは温和な条件下で反応を進行させる有効な手法であり、反応選択性や官能基耐性を高めるのに適している。
クラウンエーテル合成への応用
ウィリアムソンエーテル合成は、クラウンエーテルなどの環状エーテルの合成にも広く用いられている。高い立体選択性と求核性を活かし、分子内環化反応を制御することで、多様なサイズと機能性を持つエーテル環が得られる。
特殊なメチル化・エチル化試薬の利用
アルコールのヒドロキシ基をO-メチル化またはO-エチル化する目的で、Me₃O⁺BF₄⁻やEt₃O⁺BF₄⁻といった強力なメチル化・エチル化試薬が用いられる。
これらはMeerwein試薬と呼ばれ、アルコール基を選択的にアルキル化するために有用である。特に塩基性条件下で使用することで、副反応を抑えつつ高収率で変換が可能となる。
まとめ
ウィリアムソンエーテル合成は、エーテル結合を選択的かつ効率的に形成するための古典的かつ汎用性の高い反応である。
反応機構、基質選択、反応条件の最適化、そして用途の広がりまで含めて、その理解は有機合成化学の基礎として極めて重要である。用途に応じたアルコールおよびハロゲン化アルキルの選択によって、多様なエーテル類の合成が実現される。
